本网讯(通讯员 尹聪聪)近期,我校生物与制药学院绿色制药团队在自然指数期刊《有机化学通讯》(Organic Letters,中科院升级版一区)和《欧洲化学》(Chemistry - A European Journal,中科院升级版二区)上分别发表题为“铱催化环内共轭烯酮化学和对映体选择性的不对称氢化反应合成手性烯丙醇(Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03615)”和“铑催化含有游离酚氢基的芳基酮的不对称转移氢化反应(Chem. Eur. J. 2024, DOI: 10.1002/chem.202403055)”的研究论文。
手性烯丙醇广泛应用于合成多种药物和农用化学品。特别是3-芳基-2-环烯丙基醇及其衍生物,作为大麻素-类固醇受体、MAO-B抑制剂、β-3肾上腺素受体和大麻素源性镇痛剂的核心成分,其合成具有重要意义。通过对共轭烯酮进行不对称氢化还原可以高效构建,其挑战在于反应存在三种化学选择性(单一还原酮、单一还原烯烃及全还原),因此目前氢化方法尚不完善。
绿色制药团队利用Ir/f-amphol催化剂成功实现了铱催化3-芳基-2-环己烯酮的化学和对映选择性1,2-还原,合成了系列手性3-芳基-2-环烯丙基丙醇,取得了极佳的化学选择性、对映选择性及反应活性(高达99%收率,>99% ee,50 000 TON),底物适用性广,还可以有效地放大到克级规模,下游衍生产品的合成进一步证明了其应用潜力(图1)。
图1 铱催化环内共轭烯酮化学及对映选择性氢化反应
肾上腺素类似物作为激素和神经递质,可增强心脏收缩力,被广泛用于治疗心脏骤停、过敏性休克、支气管哮喘等疾病,在抗过敏性休克药物市场中占有重要地位。例如(R)-肾上腺素、(R)-酒石酸去甲肾上腺素和(R)-去氧肾上腺素等。通过对酚羟基卤代酮进行直接不对称氢化可高效合成肾上腺素重要中间体,但受酚羟基弱酸性及配位毒性影响,已有方法并不完善。
绿色制药团队长期致力于开发不对称转移氢化催化体系,用于合成各种功能性手性醇/胺。利用手性二胺铑络合物对酚羟基卤代酮进行不对称转移氢化,取得了极佳的对映选择性及反应活性(高达97%收率,>99% ee,10 000 TON)。这种方法的合成潜力通过克级规模的合成和衍生化实验得到了证明。氢化产物可一步高效构建手性肾上腺素及去氧肾上腺素(图2)。
图2 铑催化酚羟基卤代酮不对称转移氢化反应
我校生物与制药学院硕士研究生常科迪、丑瑞龙分别为上述论文第一作者和共同第一作者。上述论文共同通讯作者尹聪聪博士自2023年7月入职三峡大学以来,以第一作者或者通讯作者身份已发表5篇论文(另外3篇为Green Chem; Green Synth. Catal.; J. Org. Chem.)。
三峡大学绿色制药团队(https://www.x-mol.com/groups/zhouhf)十多年来始终致力于绿色合成新方法与技术、药物绿色合成工艺、创新药等领域研究与成果转化。近期,绿色制药团队参与宜昌人福药业开发的一类精神药品盐酸艾司氯胺酮注射液(发明专利:周海峰等,一种氯胺酮的制备方法及中间体化合物的合成方法,专利号:ZL201911113780.X)已于2024年7月收到NMPA核准签发的盐酸艾司氯胺酮注射液的《药品注册证书》。该注册分类为化学药品3类,视同通过一致性评价,5ml:25mg规格正式上市全国供货。这是继2022年9月绿色制药团队参与宜昌人福药业开发的儿童难治性癫痫药物氯巴占(发明专利:周海峰、刘祈星等,一种工业化生产氯巴占的方法,专利号:ZL202110084477.2)获NMPA国内首家批准上市以来,又一技术成果成功实现产品化案例。绿色制药团队坚持需求导向,以科学技术化、技术产品化为路径,积极推动校地企深度融合培养高层次人才、培育新质生产力,为生物医药产业高质量发展贡献高校智慧和力量。
论文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c03615?ref=PDF
https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.202403055